文 | 孙滔
在疫情肆虐的非常时期，要不要让那些持有先进技术的药厂放弃生产新冠疫苗的专利？围绕这一问题，欧美已经“掰了”。
这项议题源于印度、南非等国在不同场合的相关呼吁，高潮则是美国的积极回应。5月5日，拜登政府称支持放弃新冠疫苗的专利，而德国随后则批评此举不利于知识产权保护，“将会对整个疫苗生产产生严重影响”。
拜登的决定也引来制药业的反对。国际制药企业和协会联盟（IFPMA）表示，放弃新冠疫苗的专利不会提供对抗这场全球健康危机所需的实际解决方案，借助于疫苗来应对疫情，真正的挑战是贸易障碍、供应链瓶颈、原材料的稀缺性以及“富国与穷国分享疫苗的意愿”。
我们该如何看待印度、南非发动的这项议题？假如豁免疫苗专利，各国仿制疫苗的可能性有多大？这个议题对中国疫苗有怎样的影响？让药商放弃核酸疫苗专利，这是杀鸡取卵行为吗？
就这一系列问题，为何鸭与原北京协和医学院教授、肿瘤免疫专家王晨光博士进行了对话。
为何鸭：在你看来，新冠疫苗专利豁免这个议题最终可能会是什么结果？以及何时会有结果？
王晨光：其实这个议题不是这几天的事情，而是去年下半年辉瑞/拜恩泰克和莫德纳这两款mRNA疫苗上市之后不久，一些国家在国际上就有这种诉求，但因为拜登政府最近作了积极表态，变成了热门话题。
至于结果，我觉得可能不会有太确定的结果，因为目前的专利诉求是不明确的。专利有国家和地域性，由谁来豁免？给谁豁免？豁免后能做什么？这其中有很多具体问题，不是简单的由政府或者机构发布一个文件能解决的。以拜登政府的态度来说，美国政府有权豁免在美国的专利，但没有权力豁免在其它国家或地区的专利保护。其它国家有权不授予这些专利申请或者基于国家利益废除专利，但和豁免是两码事。毕竟豁免是专利持有人的权力。
为何鸭：能不能理解为，豁免了专利别人就能仿制了。要是不豁免专利，那就只能是这几家公司专门产销。只有这两种结果吗？
王晨光：并非只有这两种结果。比如说印度，该国的知识产权意识比较淡漠，国外的药物专利在印度往往得不到保护，那么就可以来仿制并应用到临床上。电影《我不是药神》讲的就是这个事情，印度仿制药没有专利，只能偷偷走私到中国来卖。
在这个意义上，无论是印度还是南非，其实两国本来就可以无视辉瑞/拜恩泰克和莫德纳的疫苗专利诉求来进行仿制。如果印度为了控制疫情，该国紧急授权药商去仿制生产，其它国家或药商也无法阻拦。但如果印度还想着销售仿制疫苗到其它国家，那就有问题了。
为何鸭：从这个意义上讲，如果得到专利豁免而仿制，还要全世界销售，那其实是损害了药商的利益，而且有这种杀鸡取卵的嫌疑，是吗？
王晨光：这种诉求是不合理的。如果是出于人道主义关怀，那么专利豁免是一个姿态。我估计拜登政府也是从人道主义的角度来占据道德高地。
但是实际执行的话，在很多层面是不可行的。比如说法律层面，如果专利持有人（辉瑞/拜恩泰克或莫德纳）不愿意主动放弃专利，那么就要跟政府进行法律上的争斗。辉瑞首席执行官阿尔伯特·伯拉也称，专利豁免会导致市场抢购原材料，影响生产，并制造其它一系列问题。
然后是生产技术上的壁垒，这个门槛是非常高的。
为何鸭：2020年就有舆论称，希望吉利德放弃瑞德西韦的专利，这个提议随着该药的三期临床试验结果不理想而不了了之。瑞德西韦的专利和mRNA疫苗的专利可以比较吗？
王晨光：两者都是药物，只不过mRNA疫苗是一种特殊的药物，尤其是RNA药物统称为核酸药物，属于生物药，而瑞德西维属于小分子化合物。
像核酸药物这类现代意义上的药物，在整个成药环节中，其复杂程度要远远超过之前的小分子药物。很多小分子药物，如果不是特殊制剂，只需要加一定的辅料，而mRNA疫苗的技术，虽然其靶点都是新冠病毒的刺突蛋白，但是要想让它表达出来，存在一套非常复杂的机制，一环扣一环，并不是简单仿制就能生产的问题。
因为它不是只牵扯到一项专利，生产一个药往往需要涉及数项专利。以莫德纳为例，其mRNA疫苗涉及7个专利，除了核酸结构本身，更多专利涉及核酸递送以及蛋白质表达。
以核酸体内递送问题为例，它们采用了能够与细胞膜融合的脂质体。脂质体递送系统在过去20多年一直处于发展中，一方面要克服脂质体的毒性，第二方面是实现穿过细胞膜成功递送mRNA到细胞内部。其中又有很多技术细节。比如此前讨论过的聚乙二醇修饰能够形成一种特别结构，以防止脂质纳米颗粒聚集在一起。还有一个技术细节，莫德纳的专利还要保证蛋白表达完之后需要从细胞里面再释放出来，这些环节缺一不可。
也就是说，制造mRNA疫苗不是开仓放粮，单纯开放专利没有实际意义。即使开放专利，其它药商短期内靠自己的研究仿制成功的可能性微乎其微。
另外一个问题是，如何保证仿制药的质量。即便是小分子化合物，比如阿司匹林，其原研是在欧美完成的，在中国几乎都是仿制药，并且经常被多家药企仿制，多年来存在着仿制药质量问题。即使如阿司匹林这种应用了很多年的药物，不同药厂仿制出的药物质量也不一致。于是国家药监局在2015年实施药物一致性评价，这对提升仿制药质量有积极意义。所以即便mRNA疫苗专利豁免实施了，也很难解决药物一致性的问题。
为何鸭：专利和生产技术细节有怎样的区别？为什么说拿到专利授权还不能生产药物或疫苗？
王晨光：专利并不给出技术细节。比如一款小分子药物，它的专利可能重点保护分子结构以及制剂；制剂保护就是里面要加什么东西。即使专利把这些成分展示得一清二楚，它也不会提及工艺本身。专利经常给出示例和剂量范围，而不是定型产品的标准。辉瑞/拜恩泰克和莫德纳的mRNA疫苗配方都是公开的，网上都能查到，包括RNA结构、成分以及含量，但其它药商可能依然生产不出来。
所以其它药商要想制造出mRNA疫苗，还需要辉瑞/拜恩泰克和莫德纳教给它们怎么生产。这是对现代商业规则的挑战。
另外一方面是巨额投资。辉瑞当时为了生产mRNA疫苗，专门耗资20多亿美元引进设备，这笔钱不是任何一家药商都能负担的。
为何鸭：有报道说，2021年以来，赛诺菲公司、诺华公司都在给拜恩泰克生产疫苗，就是用自身的基地来生产。这算是第三条道路吧？
王晨光：这属于代加工，是没问题的。这种合作模式在国际上也可以推广，因为印度有很好的疫苗产业，这次印度也在为阿斯利康代工疫苗。这种代工不涉及专利问题，生产的还是专利持有人的品牌疫苗。
而要求药商放弃专利、还得技术转让的做法，是一种非常自私的行为。如此操作的话，辉瑞存在的意义是什么？它研发的动力又是什么？它又靠什么生存？
为何鸭：为什么这些疫苗专利诉求都没有提及中国？
王晨光：首先是mRNA疫苗保护效率更高，这是众所周知的。
其次是，中国的两款灭活疫苗以及腺病毒疫苗采用的都是比较成熟的技术，也就是说没有太多的技术专利保护，尤其是灭活疫苗，你无法阻止他人利用同样的技术手段扩增病毒来开发灭活疫苗。
腺病毒的结构序列是可以保护的，但是这项技术门槛不高，比如俄罗斯、中国和欧美都在做。当然优化使用的序列是可以的，但申请专利保护的前提是优化后的序列需要获得更好的效果。
