提要：对于低龄人群的疫苗有效性评估程序，与对成年人截然不同。
文｜王晨光
3月中旬，莫德纳等公司宣布开始新冠疫苗在低龄人群的临床试验。为什么先期临床试验没有包含该年龄段人群？疫情出现以来的一年多时间，流行病学数据显示新冠疫情造成的重症和死亡主要发生在老年人和有肥胖、心血管等基础疾病的人群，对青少年儿童的危害较低，那么，为什么这个年龄段的人群接种新冠疫苗也很重要？
理解这些问题的一个重要角度是婴幼儿免疫功能的特殊性。
像人体的许多其它系统一样，免疫系统在出生时和婴幼儿时期是不成熟的，尚不能完全发挥功能。同时，新生儿从母体无病原的子宫内来到世界上，马上暴露于从未遇到过的各种病原体。因而婴幼儿抵御病原的能力差，感染风险比成人要高。
在母体内，胎儿的免疫功能之所以不成熟，是因为处于受抑制状态，这部分是由子宫的免疫抑制环境决定的。胎儿携带有来自父亲的一半遗传物质，它们对于母体来说相当于新抗原。因此母体和胎儿之间的免疫功能需要精细的调节，避免相互排斥，在保持适当水平的免疫反应的同时，避免对无害抗原的炎症反应。适当的免疫抑制正是确保胎儿正常发育的重要机制。
为补偿胎儿及新生儿期免疫系统的不成熟，并减少感染风险，母亲主要以抗体的形式给孩子提供被动免疫保护。在孕晚期，抗体通过胎盘从母体传给胎儿，为新生儿提供了一定的免疫保护。传递给胎儿的抗体的类型和数量取决于母亲自身的免疫水平。出生时，来自母亲产道的细菌会传递给新生儿，有助于新生儿迅速建立肠道菌群以及促进免疫系统发育和成熟。出生后，抗体会通过母乳传递给婴儿，为最容易接触病原的消化道黏膜提供免疫保护。
经胎盘和乳汁中获得的保护性抗体可使胎儿和婴幼儿免于母体先前感染过的病原、以及免疫接种针对的那些病原的伤害。出生后尤其是停止哺乳后，这种保护随之消失，这期间婴幼儿更容易受到感染。
婴儿每次接触病毒或细菌时都会产生自己的抗体，但这种免疫功能需要一段时期才能发育完整，这个过程要延续几年。母亲在出生时所提供的被动免疫保护也不会持续很长时间，并且会在出生后的头几周和几个月内开始下降。
在免疫系统（先天性和适应性免疫）逐渐成熟的过程中，婴幼儿仍面临许多病原性病毒、细菌、真菌和寄生虫的威胁。大约100年前，即使在发达国家，新生儿死亡率也是现在的几十倍，而感染是主要原因。
现在，通过疫苗接种可以大大降低新生儿感染和死亡风险，疫苗接种可以刺激产生保护性免疫反应，同时帮助身体的免疫系统“成熟”起来。在没有疫苗的情况下，婴幼儿免疫系统的成熟则离不开和病原的接触。
和免疫功能正常的成年人比，婴幼儿低水平的免疫反应导致对病原体的敏感性增加。基于同样的道理，婴幼儿对那些成年人中有效的疫苗的反应也低。而身体其它器官在婴幼儿期相对也不成熟，对成年人安全的疫苗未必对婴幼儿也同等安全。因此有必要对针对婴幼儿进行特异性制剂研究，以确保疫苗或者药物的安全和有效性。
接种疫苗主要有两个目的，一是保护接种人不被感染或者进展到重症；二是在人群中建立起免疫屏障，即形成“群体免疫”，保护那些因各种原因不适合接种疫苗的人们。
围绕第一个目的制定免疫接种策略的前提是风险原则，针对新冠病毒而言，那就是老年人重症和死亡风险高，而婴幼儿感染新冠后发展为重症和死亡的可能性较低。目前流行病学数据显示，新冠病毒对婴幼儿的致死率比流感还要低。多个国家如美国、以色列都把老人列为第一优先群体，然后按年龄段递减，逐步开放到35岁以上和16岁及以上人群，这就是基于风险原则。
目前尚未开放到16岁以下人群，是因为在前期的临床试验中，没有包括该年龄段，反映的也是这一原则。
不仅在疫苗研发上，“年龄递减”也是其它类别药物研发中的一种常见策略，尤其是当成年人的疾病更为严重时。
在满足成年人群临床使用后，再开展低龄群体的临床试验有多方面的好处。其中之一是不需要像成年人临床试验动辄几万人参加，临床评价的终点也不完全一样。如FDA于去年底批准莫德纳疫苗时，数据来自超过3万人的受试者，根据接种疫苗组和对照组感染新冠病毒的人数计算出95%的有效率。
有了这些数据，在开展低龄组临床试验时，重点是考察在低龄人群中的安全性和验证在成年人组得到的有效性。在有效性评价上，并不需要像成年人那样庞大的参与人群，也无需采用同样的计算方法得到在低龄组中的有效率。通过评价接种后刺激身体产生的抗体水平并和成年人做比较即可，属于“桥接”临床试验。因为只要有足够高水平的保护性抗体产生，就没有理由认为受试者在获得免疫保护方面会有显著差别。
另外的因素就是保护低龄人群免担不必要的风险。所以，包括疫苗在内的所有药物，只有在有足够的成年人安全性数据后，才可以纳入低龄人群。
前面提到婴幼儿免疫系统会随着年龄增长而初步成熟，到6岁左右基本上完成免疫系统的发育。但从给药的角度，依然不能把他们视为成年人一样对待。还有体重、代谢水平等方面的差异，需要对低龄人群采取不同临床试验方案。如疫苗的剂型，还有给予的剂量，在考察安全性的同时评级抗体水平。在有必要的情况下，逐步提高接种剂量，最终确定一个达到和成年人相似保护效率的接种剂量。
免疫接种的第二个目的是群体免疫的建立。只有达到一定的接种门槛，才能在人群中建立起免疫屏障，保护那些因各种原因不适合接种疫苗的人们。如果18或16岁以下的孩子不接种，就新冠疫情而言，很难达到这一目标。该年龄段孩子多在幼儿园和学校参与集体生活，很难像成年人那样遵守防疫规范，多种呼吸道传染病最容易爆发的便是这个群体。尽管新冠病毒对低龄群体的危害远低于其它年龄组，但这个群体的疫苗接种对中断疫情传播极为重要。
基于以上因素，当前多个上市的新冠疫苗在这个阶段开始在低龄人群的临床试验，属于必然步骤。
