——征服瘊子的历程
导言：我希望几十年后的医学史家，会这样回顾我们这代人所处的时代。“HPV疫苗的问世，不仅将宫颈癌从人类世界中放逐，同时也代表着，经历数十年艰辛的研究，人类终于吹响了战胜所有肿瘤的反攻号角，而在世界范围内消灭宫颈癌，则具有无可置疑地象征意义。”— 2100年初版 《肿瘤简史》
宫颈癌患病率仅次于乳腺癌，但死亡风险则高很多，它曾一度占据妇女死亡排行榜的第二位。世界各国多采用普查普治策略，力争早发现早治疗，尽力阻断宫颈癌前病变发展到宫颈癌阶段，从而大幅度降低了宫颈癌的患病率，也让这种恶性肿瘤，从死亡排行榜的第二位跌至第六。
在世界范围内，我国妇女患宫颈癌的风险仅次于智利，排名第二。1985年，卫生部门对全国25省市，近800万妇女进行了一次大型宫颈癌筛查，平均患病率大约为138.74/10万。但在个别高发区，患病率达到惊人的1%左右，如江西靖安，湖北五峰，陕西略阳。经多年防治，2009年，中国癌症基金会主席何鲁丽称，我国妇女宫颈癌死亡率已大幅度下降，如今每年死于宫颈癌的女性大约为3万人。
岁月流逝，时代变迁。近年来，流行病学家们注意到，世界范围内，宫颈癌在35岁以下年轻女性中的发病率，呈明显上升趋势，并且患上高致死宫颈癌（宫颈腺癌）的比例也在不断上升。宫颈癌的年轻化，让放疗和手术的难度增加，因为要在一定程度内，保障患者的生活质量少受影响。对此种变化的主流解释是，平均性生活时间提前，平均性伴侣数量增多，是宫颈癌患者年轻化的主要原因。简单地说，这就是自由的代价，只不过负面影响主要由女性承担了。
虽然许多道德先生们，再次认为妇女们洁身自好才是对付宫颈癌的关键，但是他们通通假装忘记了一个问题，妇女最多只能保证自身洁身自好，如何保证得了男人是否洁身自好，难道要发明男用贞操裤么？不知道德先生们，是否愿意穿上贞操裤，以表现知行合一。
面对世界范围内宫颈癌的反扑，幸运的是，今天我们已经有了终极武器。因为，我们发现了宫颈癌的病因——HPV（人乳突瘤病毒）感染，并已经制造出相应的疫苗。早在1974年，德国病毒学家哈拉尔德?楚尔?豪森（Harald zur Hausen），就敏锐地意识到似乎无害地瘊子，与宫颈癌之间存在着病因上的一致性——HPV感染。在他的带动下，全世界相关领域的科学家们，花费数十年时间，发现了上百不同亚型的HPV，并根据它们诱发恶性肿瘤可能性的大小，将其分为两大类：低危型HPV和高危型HPV。
同时，豪孙并不满足于仅仅找到宫颈癌的病因就罢休，他持续不懈地推动和游说各大制药公司，让它们相信宫颈癌的病因，以及疫苗研发的意义和价值。2006年，伴随着HPV疫苗的正式上市，使得宫颈癌成为第一种可预防的肿瘤。豪孙也因此与两位艾滋病病毒发现者，分享了2008年诺贝尔生理学或医学奖。现在，不妨让我们从瘊子开始，踏上消灭宫颈癌的征途吧。
“温和”的瘊子
民间俗称的瘊子，在医学上称为疣，如寻常疣、跖疣、扁平疣等。多数情况下，瘊子对人并无害处，但通常很烦人。不过，如果在口交时感染上了HPV6或HPV11，就有相当的危险性。因为，呼吸道中的HPV6或11感染，有可能通过声带进入肺中，并长出瘊子来，不处理的话有引发气道堵塞的风险。当然，生殖器上的尖锐湿疣，虽不致命，但非常麻烦。
瘊子由HPV病毒引发，人类是这种病毒的唯一宿主。它在何时侵入人类世界，其历史已经远不可考。但各亚型HPV的地理学分布，也大致反映出人类的迁徙史，这足以说明HPV与人类的渊源颇深。在所有文化的传统医学中，你都会看到对瘊子的描述，以及各种稀奇古怪的治疗方式。
由于，绝大多数情况下，瘊子最终会被人体的免疫系统剿灭或自行消失——时间从数月到数年不等——所以任何一种治疗方式，最终都会让人觉得有效。在如何治疗瘊子这个问题上，人类或许发明了有史以来最多的方法。只要在互联网上稍加搜索，你就能轻易找到数十种偏方、秘方乃至言之凿凿的验方。
我们不必怀疑推荐者的人品和诚信，无论哪种方法，只要你坚持用下去，它们都能让你皮肤上的瘊子消失。不过，这个漫长的过程，有时候让人很难坚持，当你在数十种方法中换来换去，换到瘊子消失之前，恰好使用过的某种方法，该方法就会变成你的“信仰”。于是你也可能在互联网上，言之凿凿地向那些请教如何消灭瘊子的人，进行最诚恳的推荐，任何质疑都可能会让你勃然大怒。
无论历史上出现过多少种对瘊子病因的古怪猜测，直到1949年，在电子显微镜的帮助下，我们才终于一睹罪魁祸首的真容，HPV病毒直径大约为头发丝的千分之一，外观呈20面体球状对称。在这个保护性的外壳之内，包裹着一条小小的环状双链DNA，约8000个碱基，仅包含8个基因。就是这条DNA让HPV代代相传，绵延无尽。如果不是因为宫颈癌这样的意外，它本来有机会一直伴随着人类，直到我们因天灾或自身的愚蠢从生命大历史的舞台上谢幕。瘊子虽然也是一种瘤，但它如此温和，并能自行消退，我们犯不着兴师动众非要将它剿灭不可。
迄今为止，病毒学家已鉴定出的100多型HPV，它们会感染人体的特定部位，并主要通过如握手或其它更亲密的接触方式，经由身体直接接触传播。同时，由于HPV病毒对环境具有非凡的抗性，释放到环境中的HPV病毒颗粒，也能借物传播。当你赤足走在游泳池边上，如果恰好脚底皮肤有损伤，并接触到HPV病毒颗粒，就有机会感染。
由于HPV病毒类型众多，任何时刻，都存在众多感染者，据流行病学家估计，在一生中你感染上一次HPV的概率至少在80%以上。事实上，许多人会被反复感染，甚至在身体中同时存在多型HPV也是常事。而且，即便你从未长过瘊子，也不能作为未感染HPV的证据。
科学家通过研究瘊子的感染性，用进化理论对此做了宏观论证，瘊子并不会增加HPV的传播效率，因此也就不会被自然选择亲睐，并获得加强。在分子水平上，科学家也发现HPV表达的蛋白质，并无能力直接引发瘊子这种症状。事实上，通过流行病学家做的普查，我们发现绝大多数HPV感染者是完全没有症状的。HPV病毒温和而隐秘地在人和人之间传播，而意外出现地瘊子，则似乎是一扇邀请病毒学家进入的大门，尤其是如宫颈癌这样的高发的恶性肿瘤，总在召唤有志者去破解它的奥秘，拯救陷入危难中的女性。
HPV的隐秘生活
与人类相比，病毒的生活相当单纯——复制、传播以及逃避宿主免疫系统监察。围绕着这三大基本原则，不同的病毒各有各的花招以保障自身繁衍。HPV病毒相当挑剔地选择了皮肤和粘膜下方的基底层细胞作为它的宿主细胞，并通过一种相当巧妙的方式，逃脱了免疫系统的监察，悄悄地复制安静地传播。如果不是因为瘊子、尖锐湿疣乃至宫颈癌这些意外事件的发生，或许直到今天，我们也会对它一无所知。
基底层细胞位于基底膜上。正是这层细胞不断分裂生长，不断往上推挤，形成了我们身体的皮肤和粘膜，表皮细胞通常是装满了角蛋白的死细胞，大约堆叠10~20层，它们形成瓦片状的结构，一方面防止体内的水轻易被蒸发，同时也是我们抵挡外界微生物和病毒入侵的一道大门。基底层细胞不断繁殖，维持着这层重要屏障，并通过不断脱落的表皮和粘膜表层，将附着其上的病毒、微生物等简单清除。然而，精明的HPV病毒选择基底层细胞作为宿主，是因为它发现了这套机制的漏洞和可利用之处。如同一个黑客般，它潜入系统之中，巧妙地利用着身体的防御机制，来实现自身的安全繁衍和传播。
HPV病毒要到达基底层细胞，必须通过皮肤和粘膜上的伤口才能进入。如果你抓了瘊子，然后再全身乱抓，就有可能长出一身瘊子来。小孩子一旦发生像瘊子这样的症状，就是让家长相当烦恼的一件事。
伤口总是难免的，尤其是妇女阴道粘膜上轻微的撕裂伤更是不可避免，病毒一旦接触到基底层细胞，就能将自身遗传物质释放入细胞中，并迅速进入细胞核。HPV病毒采用一种相当温和的策略，逃避免疫系统的追查。首先，它在基底层细胞中繁殖得很慢，并且不形成完整的病毒，仅悄悄地跟随宿主细胞的繁殖，同步扩增自身的遗传信息，不会搞出细胞大量死亡这样的大事件，从而触动免疫系统的预警机制。但是，仅仅苟且偷生，对病毒来说只是自取灭亡。要想世代传承，病毒必须大量产生后代并传播出去。HPV对此有着一套相当成熟而阴险的策略，正是这套传承秘籍，最终诱发了像宫颈癌这样的恶性肿瘤，超出了我们能容忍的范畴。
基底层细胞不断地增殖，产生出的部分子代细胞向上移行，并逐渐分化成熟，最终替代现在的表皮部分。同时，剩下的子代细胞，依然保持住基底细胞的状态，继续增殖。正常情况下，上行的子代细胞，很快就丧失了繁殖的能力，不再分裂，而开始专心制造角蛋白，最终成为一个装满了角蛋白口袋而死。
出于某种我们还不知道的原因，HPV病毒能“知道”宿主细胞的状态。如果它发现，宿主细胞开始往体表移动。它就会放弃隐忍，活跃起来，接管该细胞。细胞本来应该关闭与DNA复制有关的一系列基因表达——通过pRB蛋白实现——以便停止增殖。但这个过程，现在被HPV病毒所表达的蛋白质阻断。
因为HPV病毒自身所有的基因太少，它只能在增殖细胞中，借用细胞本身产生的一系列与DNA复制有关的蛋白质，才能完成自身的繁衍。HPV病毒通过表达两种病毒蛋白——E6和E7——相互配合，来实现这个任务。
E7蛋白关闭宿主细胞的“刹车”蛋白（pRB）的功能，从而让宿主细胞停留在可增殖状态。不过仅此还不够，因为细胞一旦发现自身处于不正常的繁殖状态中，就会启动自杀程序，和胞内病毒同归于尽，或者在彻底恶性癌变前自毁，以此保障身体整体的健康。但HPV病毒对此也早有准备，E6蛋白通过促使细胞中的p53蛋白降解，就能关闭自毁程序的启动。促使宿主细胞增殖并抑制宿主细胞自杀，HPV诡秘的繁殖策略，就这样打开了一扇通往恶性肿瘤细胞的地狱之门。
HPV病毒在表达自身蛋白时，不会产生双链RNA。宿主细胞会对这种特殊RNA，发出报警信号，通过释放干扰素向周围的细胞乃至免疫系统报警。由此，HPV病毒获得了理想的环境，伴随着宿主细胞的移动，它越来越远离宿主免疫系统的监察范围，同时一个本来就走向死亡之旅细胞的死亡，也不会触动警铃。
HPV的DNA很小，装配一个病毒所需的蛋白质外壳也不多，因此在宿主细胞死亡之前，它能够大量繁殖自己。当宿主细胞终于死亡，并到达身体表面时，它甚至都不用考虑如何从一个宿主的身体中逃逸出来，以便感染下一个宿主。另外，基底层细胞中还潜伏着HPV病毒，在很长一段时间内，基底层细胞就像病毒的母基地，借由皮肤和粘膜正常的新陈代谢过程，HPV建立起了一条子代病毒的流水生产线。
当病毒学家了解到上述事实后，让他们迷惑的问题是，为什么大多数HPV感染是一过性的，也即最终大多数感染者都会在不知不觉中自愈？从目前已知的所有事实中，我们只能认为对免疫系统而言，HPV病毒基本上是隐形的。
当前的解释有两种，它们相互配合起来，或许能帮助我们接近事实真相。首先，在基底层细胞中，HPV病毒为了逃避免疫监视，它的复制非常小心，这就有可能出现一种尴尬的情况，新的基底层细胞中没有HPV病毒的DNA。在实验室中，科学家发现这种可能性的确存在。其次，当HPV病毒不小心让宿主长出瘊子来，瘊子破损引发外界微生物感染，或者当其它病毒或微生物恰好也感染了HPV所在的宿主细胞，于是在一场混战中，城门失火殃及池鱼，HPV被免疫系统发现。这时候，免疫系统会动用杀伤性T细胞，对感染了HPV病毒的靶细胞做定点清除，这时候瘊子会被速度清除，就在一夜之间。但是，由于身体没有生成对抗HPV的抗体，HPV能够卷土重来，让同一个宿主被反复感染。也就是说，在正常情况下，我们的身体对HPV不会形成记忆。
宫颈癌与HPV
很早以来，病毒学家们就怀疑宫颈癌是由某种病毒感染所引发的，但在豪孙之前，所有人都把赌注押在另一种更加凶狠的病毒上——疱疹病毒。因为生殖道疱疹病毒感染十分常见，并且它的宿主就是上皮细胞，疱疹病毒感染也很容易诱发溃疡，反复发生的溃疡刺激，最终让上皮细胞癌变。这个假说看起来很有道理，因此获得了一致认可。
或许其它病毒学家过于轻视了瘊子和疣这样的良性肿瘤，但豪孙敏锐地意识到，能引发良性肿瘤的HPV，比疱疹病毒更可能是罪魁祸首。但豪孙初次和医院合作时，实验结果让人沮丧。当豪孙使用来自脚掌皮肤疣中的HPV所制备的互补RNA（cRNA），与妇女阴门疣、尖锐湿疣和宫颈癌的活检标本进行核酸杂交（这种技术用途广泛，可用来鉴定样本中是否存在特定的遗传物质）时，结果显示：宫颈癌标本的结果呈杂交阴性。也就是说，宫颈癌细胞中不存在能与他制备的cRNA配对的DNA，即HPV的DNA。
但是他并未就此罢休，反倒认为这只是说明，或许HPV存在多种亚型。事实也正如他所报想，豪孙很快就从宫颈癌细胞中，克隆出新的HPV病毒：HPV16和18型。这个结果显然增加了他假说的吸引力，更多人开始关注并研究HPV的生活史，HPV与宫颈癌的关系也正式进入多领域专家的视野中。新发现的HPV亚型，也间接地解释了一个问题，为何常见于皮肤的瘊子，不会发生恶性癌变？这或许是因为不同亚型的HPV，不仅寄生的身体部位不同，并且在能否引发恶性肿瘤方面也存在重大差别。
当越来越多的证据将HPV与宫颈癌关联在一起，公共卫生领域的专家们行动起来，开始对普通的未患宫颈癌的妇女，进行大规模HPV检查，发现HPV感染在美国已经成为最常见的性传播疾病。同时，他们还发现妇女在一生中有两个感染高发期18~28岁以及45~50岁。前者很好解释，但对于后一个高发期的解释，专家们还有所争议，一部分认为这是由于绝经期内分泌波动导致机体功能失衡。但结合HPV隐秘的生活史，另一部分专家坚持认为，这只能是因为她们或她们的配偶有了新的性伴侣，从而引发了第二次高峰感染。不过，这是另一个故事了。
今天，16和18两型HPV被称为高危型，除此之外还包括后来发现的31、33、35、45、51、52、56、58以及61，都是能引发生殖器和宫颈恶性肿瘤的高危HPV。后来的流行病学调查显示，高危型中，HPV16型在全世界分布最广。今天，流行病学专家以及病毒学家们，相信16加上18型，诱发了70%的宫颈癌，其余高危型大约占30%。
当统计学上的联系越来越强的时候，资料越来越多的时候，病毒学家和肿瘤学家遇到了新问题，为何多数HPV感染并不引发任何症状？高危HPV与低危HPV到底有什么差异？为何绝大多数感染了HPV的妇女并不会患上宫颈癌？以及为何宫颈癌需要漫长的时间才会发生？
严格的说，对于这些问题，当前并无决定性的答案。只有一些旁证，可以帮助我们理解这些问题。首先，低危和高危HPV的第一个不同之处在于，保证HPV繁衍的两种蛋白E6和E7的活性有差异。高危HPV所表达的蛋白，更易促使宿主细胞繁殖，以及拥有更强的抑制宿主细胞自杀的能力。当然，仅此是不足以形成恶性肿瘤的。但是，细胞繁殖的次数越多，其自身DNA出错的情况就越有可能发生，这是在研究肿瘤的时候我们已经知道的事实。
其次，我们发现，在几乎所有宫颈癌细胞中，HPV的DNA整合进了宿主DNA之中。然而，HPV并不是一种将自己的遗传信息与宿主DNA整合的病毒，它缺乏整合所需的基因和相关蛋白质。因此，整合的发生，完全是阴差阳错，且不受控制。在整合的过程中，HPV的DNA事实上会支离破碎，难以保持完整。
这种随机的整合，如果最终诱发了宫颈癌，那么我们一定会发现，E6和E7基因一定被整合进了宿主细胞的DNA，且多数情况下，在整合中，恰好丢失了HPV控制这两个基因表达的控制基因。于是宿主细胞，现在开始大量地不受限制地表达E6和E7蛋白。细胞陷入疯狂地增殖过程，在一次又一次的DNA复制中，外界坏境中的诱变剂以及复制本身的差错等等，最终将一个正常的细胞转变为恶性肿瘤细胞。这种情况发生的概率，实际上很低。所以，即便HPV感染十分常见，但最终也只会有少数妇女（目前观察到的最高地区是1%），会发展到恶性宫颈癌的程度。
今天，大多数专家认为高危HPV反复持续的感染，是几乎所有宫颈癌发病的必要因素。除此之外，专家们还认为90%的肛门癌，40%的外阴、阴道及阴茎癌，以及12%的口咽癌和3%的口腔癌症也要归因于HPV感染。
HPV疫苗的争议
宫颈癌的病因已经明确，即必须有HPV感染的参与；同时人类是HPV病毒的唯一宿主；现在我们已经成功研发出HPV疫苗，虽然不能对抗所有高危型HPV，但如果必须的话，药厂当然有能力，继续研发能对抗其它型HPV的疫苗，因为基本原理完全一致。知道这些信息，凡是了解人类是如何最终消灭了天花的读者，应该都已经知道了本文标题的缘由。是的，如果我们没有出错的话，只要将HPV（至少那些高危型）剿灭，我们很可能将永远告别宫颈癌，这将是人类彻底征服的第一种恶性肿瘤。
1974年，病毒学家豪孙提出HPV是宫颈癌发病的关键因素。1984年，豪孙游说大制药公司投入资源研发HPV疫苗，据他本人的描述，无人理睬。但是，伴随着HPV致宫颈癌的证据越来越多，越来越强，制药公司终于愿意投入重金。2006年，FDA终于批准了第一款HPV疫苗上市，但这是以快速通关方式通过的，但有7项附带条件，FDA要求制药公司在2018年12月31日前完成最後報告。
HPV疫苗能进入快速通道，有两方面原因，一者毫无疑问的是来自制药公司的游说，其次则和宫颈癌的性质有关。从感染高危HPV开始，至少也得经历数十年的时间，才有可能发展到宫颈癌的程度。但是，宫颈癌实在是一种臭名昭著的恶性肿瘤。如果疫苗真的有效，这有极大可能是真的。那么在等待最终结果出来的数十年中，有多少妇女会因此丧生？
当前全球超过160个国家或地区批准HPV疫苗上市，并且某些国家已开始推行全民预防宫颈癌疫苗注射计划，包括美国、法国、丹麦、挪威、加拿大及瑞士等国家，为适龄女性提供免费疫苗注射。美国CDC推荐的最佳注射年龄是11~12岁，总之应该在首次性生活前注射。
因为，当前上市的两种疫苗都属于预防性疫苗而不是治疗性疫苗。一旦身体已经染上了相应的HPV病毒，那么疫苗注射就达不到相应的效果。所以对于已经有了性生活的成年妇女，疫苗注射前都会进行相应的HPV检查。
除此之外，当前可得的只有两种疫苗，默克公司生产的四价疫苗针对HPV6、11、16、18亚型，葛兰素史克生产的双价疫苗针对HPV16、18两种亚型。但除了这些亚型之外，还有其它更罕见的高危亚型存在。所以，注射疫苗后，并不意味着绝对安全。而且，更复杂的问题是，随着注射的人群增多，HPV高危亚型在人群中的比例一定会发生改变。一定会有其它的亚型，来填补HPV16、18等消失后的空白。
这意味着流行病学家得注意监控最新流行趋势，并预测出哪种高危亚型在未来将占据优势，以帮助制药公司提前开发有针对性的疫苗。当然，如果公司能一劳永逸地开发出，针对所有高危乃至低危HPV亚型的疫苗，是最合适不过的事。除此之外，对于已经感染了HPV的成年妇女，我们也希望在实验室研发的治疗性疫苗能早日问世。
无论未来还存在什么问题，只要我们对病因的判断没有错误，从乐观的角度看，最终我们就能像当年消灭天花一样，将宫颈癌彻底消灭，或许顺便把各种瘊子乃至尖锐湿疣都驱除了。这当然需要，各国政府彼此配合，以及公司适当地让出利益。事实上，在全球疫苗联盟组织以及WHO，盖茨基金会，世界银行，联合国儿童基金会的合作之下，当前两大制药公司，向广大第三世界国家妇女提供的疫苗价格已经降到5美元以下。
2006年，两大制药公司也向中国政府的有关部门提交上市申请，如今7年已经过去，HPV疫苗上市似乎依然遥遥无期。虽然，相关人员们都希望疫苗能成功，但最终结果的确还需要等待数十年才能真的知道。或许，为了对中国女性负责，我们需要等到2100年，才能等到HPV疫苗上市吧。
