曙光初露的基因治疗

基因和遗传性疾病的关系

要了解基因治疗技术,我们得先从黑尿病的研究开始。所谓飓风起于萍末,人类文明史上任何技术的发轫必有其历史渊源,在科学领域更是如此,常常是数十百年的积累,换来一大波爆发式进展。这正是牛顿所谓的“站在巨人的肩膀上”之意。

很早以前,某些医生就敏锐地意识到,有些患者所患的神秘疾病——比如黑尿病——无法找到任何合理的患病理由,于是他们将这些疾病归类为神秘的先天疾病。但自孟德尔遗传学被再次发现后,一些杰出的医生,率先开始探索从前被看作是先天疾病的遗传规律,其中最杰出的一些甚至试图解释其患病机制,要知道那时候连遗传物质是否存在,其本质究竟是什么都还不清楚。这其中,英国著名内科大夫,皇家学会会员伽罗德(Archibald.Garrod),为人类理解遗传性疾病及其机制做出了革命性贡献。但正因其发现的革命性,以至于被科学界忽视了整整30年,直到类似现象在霉菌研究中被重现,其研究的价值才获得举世公认。

 

黑尿病是种奇特的疾病,其先期表现仅仅是患者的尿液会在空气中慢慢变黑。对患者的尿液进行详尽的化学检验,医生们发现患者尿液中含有一种正常人尿液中所没有的酸性物质,理所当然的这种新物质就被命名为尿黑酸。尿黑酸对人体的软骨、骨骼以及心脏都有一定毒性,因此,随着时间发展,患者会患上独特的关节炎、各种结石以及心脏病。伽罗德的一个患者,同时也是一个黑尿病患者,这引发了伽罗德探索黑尿病的兴趣。在遗传学家贝特森的帮助下,伽罗德详细地调查了该患者家族的所有成员,证明黑尿病符合孟德尔遗传规律。

如果伽罗德的研究到此为止,只能算中规中矩。然而伽罗德往前走了巨大的一步。他天才般的洞察到,尿黑酸这种物质,并非患者所独有,它实际上应该存在于每一个人身体中。我们这样的非黑尿症患者,之所以没有出现黑尿症状,只不过是因为我们的身体可以把尿黑酸继续代谢,将它转变为别的物质。但对黑尿症患者而言,负责转变尿黑酸的酶消失了,伴随着尿黑酸在患者体内的积累,出现了黑尿症这种症状和相应的疾病,并且超过肾脏功能的极限导致它从尿液中排泄。伽罗德不仅想到了这一点,他还和人合作,在正常人的组织中找到了这种酶(尿黑酸加氧酶),并证明患者体内不能发现这种能催化尿黑酸发生化学变化的酶。这个发现,给伽罗德带来了巨大的声望。

然而,天才的伽罗德,突发奇想。伽罗德提出了“一个基因一种酶”的假说,并推论所有代谢性遗传疾病患者,都遵循同样的原理,是他们体内的某一个基因出现了问题,最终导致了疾病的发生。因此,伽罗德成为科学史上第一个将神秘未知的遗传物质——基因和蛋白质关联在一起的科学家,并给出了遗传性疾病机制的一个原则上的解释。然而,伽罗德的发现以及他所提出的重要假说,因为缺少更多的支持证据,并没有引起遗传学家们的关注。直到,大约30年后,一位遗传学家乔治.比德尔(George Beadle)利用霉菌(红色面色霉)作为研究材料,证明只需一个基因的突变就可以导致生长缺陷,“一个基因一种酶”,这个假说才被正式认可,并为中心法则的提出,奠定了基础。

1953年之后,伴随着中心法则的提出和实验证实,人们对遗传物质、蛋白质这些分子的认识日渐加深。医学界认识到,微观的分子与宏观的生理、病理现象之间存在明确的因果关系。对医学生而言,经典案例,则是从高中生物学开始一直讲到博士阶段的镰型红细胞贫血。这种高发于黑人中的遗传性疾病,是第一个被完全破译了秘密的遗传性疾病。

有了这些研究基础之后,很快就会有人想到,如果能够操纵基因本身,那我们就很有可能彻底治疗遗传性疾病患者。事实也是如此,几乎在科学界刚刚接受DNA的确是遗传物质的同时。1963年,Joshua Lederberg就在文章中写道:“我们可以参与…改变染色体和片段,最大限度运用分子生物学方法,直接控制人染色体核酸序列…只是一个时间问题…多核苷酸序列可以用化学方法加载于病毒DNA”。1970年,Friedmann和Roblin则在大众媒体《约克时报》直接提到基因治疗概念。1972年,他们两在《Science》上发表文章,明确提出人类遗传疾病的基因治疗(Gene therapy)概念,提出将来自外源的“好的”基因替换遗传病人缺陷基因的治疗假说。

虽然,基因治疗的理念在刚开始提出的时候,主要应用领域被认为是用于治疗遗传性疾病,但伴随着基因和疾病之间关系的认识逐步深入,今天,基因治疗技术,在多个疾病领域被寄以厚望,犹如从前人们对万灵丹的渴望一样。

基因治疗的潮来潮去

很多事,都是说起来容易做起来难。基因治疗技术的发展,同样如此。从首次提出基因治疗理念,到第一个基因治疗实验,历经26年时间,才从实验室进入临床实验阶段。1989年,美国FDA批准了首次基因治疗临床实验。除了技术发展本身所需的时间之外,自上世纪八十年代开始,基因治疗这种新技术在社会文化中,引发的一系列宗教、伦理和法律争论,也是让FDA犹豫不定的原因。但鉴于基因治疗技术理论上所具有的无穷潜力(所引发的争议也同样来自这理论中的无尽潜力),最终在1989年,FDA放开了限制条件,同意了第一例临床实验申请。

严格的说,1989年的首例基因治疗临床实验,并不是真正意义上的基因治疗,实验内容仅仅是用一个示踪基因构建的一个表达载体,了解该示踪基因在人体内的分布和表达情况。首例治疗性质的临床实验,是次年1990年9月14日,美国NIH的安德森博士(Freuch Anderson)的基因治疗临床试验,安德森和他的同事们成功地治疗了一位4岁女孩。该女孩身患严重免疫缺省(陷?)症,如果不进行治疗,她必须终生住在高度无菌的泡泡室之中,不能和父母拥抱,也不能和同龄人玩闹。类似的孩子,在美国被称为泡泡儿。

这种严重的免疫系统发育不良的疾病,仅仅是因为患者缺乏一个正常的ADA基因(腺苷酸脱氨酶)所导致的。安德森团队,采用基因治疗技术,将正常的ADA的基因引入女孩的白细胞之中,并将这些经过基因改造的白细胞,回输入女孩身体之中。实验结果出乎意料地好,该患者至今存活,并且健康状况良好,安德森也因此被各界公认为基因治疗之父。一时之间,世界各主要国家都紧盯着基因治疗技术的新进展,力图在这个领域取得先发优势,或至少避免在新一轮医学革命中受制于人。从媒体到各大医学研究所,都掀起了一股基因治疗的狂热情绪,成功似乎已经指日可待,没有人愿意在这轮新医学革命的浪潮中落后。而我国更是大跃进一般,在2003年迫不及待地认证了一种用于治疗肿瘤的基因治疗药物——今又生——上市销售,成了世界上第一个,也是目前为止唯一一个有上市的基因治疗药物销售的国家,然而今又生的治疗效果、副作用等等,至今未有权威性的数据。

然而,基因治疗技术中主要难题之一,就是寻找合适的将正常基因转运进入患者细胞的载体,长期以来,科学家都喜欢采用某些病毒作为治疗基因的载体。然而,不幸的是,这些病毒即便经过改良,也同样有可能引发患者免疫系统的极端攻击,最终玉石俱焚。1999年,美国亚利桑那州的一个团队,在治疗OTC基因(这是一种在肝脏中表达的基因,参与尿素合成,缺陷患者将在出生后数周内死亡)缺陷的一名患者——18岁的基尔辛格(Jesse Gelsinger)——的临床实验中,严重的免疫反应发生了,最终基尔辛格死于多器官功能衰竭,这起事故被媒体极度渲染,几乎宣判了美国在基因治疗研究领域中的死刑。但其它国家,继续前赴后继。但2002年法国的治疗事故,再次给过度热情的人们敲响警钟。8名严重联合免疫缺陷病患者,在接受基因治疗之后,其中4名患者最终患上了T细胞性白血病。经检查发现,这是因为基因在整合入患者的染色体时,恰好整合到了一个原癌基因的附近,将它意外地激活了。

在暂时无力寻找更好的基因载体的时候,部分基因治疗研究团队,改变思路,寻找免疫禁区。在那里,不用担心基因载体引发患者致命的免疫反应,于是眼睛这个免疫禁区一时成为研究者寻求突破的热门器官。眼睛被称为心灵的窗户,人类感知外界的信息90%来自于眼睛,对失明的治疗,能够极大的提高患者的生活质量。目前,这个研究领域给人们带来了最让人振奋的成功案例。迄今为止,针对各种类型的失明疾病,已完成和正在进行的临床试验共23项,还没有严重的副作用被报道过。

已有的研究证实,基因治疗技术有可能引发一些长期的副作用,其风险和收益的估计变得让人更加棘手。资本的属性必然是,一旦有利好的消息传来,谁都怕被时代抛弃,于是蜂拥而上,而一旦稍有挫折,则必然四散而去。但无论潮来潮去,基因治疗技术始终具有理论基础和良好前景。伴随着人类基因组计划的成功,我们已经知道,许多疾病的发生都与一定的遗传因素相关,从各种肿瘤到精神性疾病,包括老年痴呆、高血压、糖尿病等等,这些困扰现代都市人的严重疾病,无一不具有一定的遗传倾向,虽然传统上我们不会将这些疾病归纳到遗传性疾病的范畴之中,但医学界认为,这些疾病都具有遗传易感性。除此之外,对少部分人来说,目前已知在人类中存在的四千多种遗传性疾病,其中绝大多数发生在肝脏和造血器官,只有基因治疗技术,才能从根本上真正的治愈这些患者。因此,放弃狂热,回归理性,才是基因治疗技术的必由之路。

(本文转载自健康中国人网)

 

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