1988年，世界卫生组织建议将每年的12月1日，定为世界艾滋病日，以唤起各国政府和普通民众对艾滋病的关注。2001年，世界各国政府一致通过《艾滋病承诺宣言》。2003年，世界艾滋病运动将2005－2010年的活动主题定为“遏制艾滋，信守承诺”。2004年11月30日，胡锦涛主席与艾滋病病人握手的新闻一经播出，立即在抗艾一线的医护工作人员引起巨大反响。这是因为，在艾滋病疫苗研究成功以前，防治艾滋病不仅仅是一个医学问题还是一个严重的社会问题，如果不能有效唤起全社会的关注，艾滋病的防治工作注定了失败的命运，显然国家的领导人的态度是唤起媒体和公众关注的有效方式。而作为现代社会的公民有道德上的义务，了解和宣传艾滋病的相关知识，因为无知只会带来非理性的恐惧，而死亡必将追随沉默而来。
HIV简介
1983年，法国巴斯德研究院的卢克?蒙太格尼正式确认HIV病毒是引起艾滋病的原因以后，世界各国科学家就开始踏上寻找征服艾滋病的药物之旅。要制服病毒，我们首先须了解它的生活史，所谓知己知彼百战不殆。
HIV病毒有两种，其中危害人类健康最烈、传播最广的是HIV－1型。其结构分为包膜与核心两层。核心层由保护性蛋白及其遗传信息（RNA）与逆转录酶和整合酶组成，而包膜则具有保护和粘附宿主细胞的能力。HIV利用其包膜上的蛋白质识别合适的宿主细胞（一般为T4细胞），并粘附其上，经一系列转变脱去核心层的保护蛋白将它的核酸与酶释放入宿主细胞，进入宿主细胞的逆转录酶将HIV核酸分子逆转录为DNA，并在整合酶的作用下整合入宿主染色体，可长期潜伏并伴随宿主细胞分裂而顺利传递。但当其被激活后，则利用其整合入宿主细胞的HIVDNA为模板，经转录、翻译、装配后繁殖出大量子代病毒以出芽的方式逸出细胞，开始下一轮感染。经过一段时间后，大量的T4细胞被病毒寄生，最终死亡，而机体新生的T4细胞远远赶不上死亡的细胞，免疫系统由此遭到严重破坏，最后病人多死于其它致病菌或机会性致病菌的感染及肿瘤。
对于病毒感染，最佳手段是通过疫苗提前告知机体防范，这样当病毒甫入机体就能被免疫系统快速识别并歼灭。然而由于HIV的包膜蛋白变异迅速，迄今为止没有研发出合适的疫苗。要制服或控制HIV只能另辟徯径，针对其生活周期着手，通过药物抑制其生活周期各环节的关键蛋白功能，从而限制它的生长速度。这就是目前，研发艾滋病治疗药物的基本思路。1985年，一种抑制HIV逆转录酶的药物AZT的问世，给治疗艾滋病带来了第一线曙光，然而HIV变异迅速，上世纪八十年代末，布兰顿?拉德等发现，经过不到一年的治疗以后，HIV就能对AZT产生抗药性。虽然通过混合使用多种抗逆转录酶药物的鸡尾酒疗法的出现，减缓了病毒突变的速度，但总体而言，治疗效果并不理想。此时，另一些科学家开始考虑另外一种策略，通过抑制HIV的蛋白酶从而阻止子代病毒的正常装配过程，来减缓HIV的繁殖速度为病人争取更多的时间。然而要了解这种治疗策略，我们需要具备一些有关蛋白酶及其抑制剂的基础。
“大鱼吃小鱼”的世界
食物链是很古老的概念，大鱼吃小鱼是为了获得小鱼的脂肪、糖等能源物质以及蛋白质，来维持自身的生存和繁衍。但是生物之所以不同，从根本上而言是因为含有不同的蛋白质所致，当然构建这些蛋白质的信息储存在遗传信息的载体核酸之中。虽然蛋白质功能难以计数，但其组成却十分简单，几乎所有生物都使用同样20种氨基酸作为合成蛋白质的原料。象人这样的脊椎生物，在漫长的历史中，已经缺失了8种氨基酸的合成能力，长期缺乏蛋白质的食物将引起严重的营养不良直至死亡。因此，对其它生物蛋白质的需要，其根源在于我们需要那些组成蛋白质的氨基酸。简言之，类似于我们这样的生物，都属于挖别人墙角来修自家房子的生物类型，谓之异养生物。
工欲善其事必先利其器，动物们挖墙角的关键工具，是一把把寒光闪烁的利刃。它们能识别特定氨基酸所形成的连接键，将之切为数段，断裂的程度，取决于相应氨基酸的数量以及是否能被刀切到。熟肉比生肉更容易消化的根本原因就在于，经加热后的蛋白质更容易松散开，而不是通常状态下的紧密折叠形态，从而更容易被刀寻找到可切断的位置。这是一个典型的化学反应，而能加速化学反应的蛋白质被统称为酶。至于那把切断蛋白质的刀，通常称为蛋白酶。当蛋白质逐渐被分解成为氨基酸或二肽、三肽这样的小肽后，就能被机体吸收和利用。1876年德国科学家，威廉?屈内率先发现了第一种蛋白酶——由胰腺合成并分泌——胰蛋白酶。其后人们相继发现了一系列蛋白酶如：胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶等。我们拥有多种蛋白酶，是因为只靠一种酶无法将蛋白质彻底切碎，不同的酶通常只能切断一种或几种氨基酸所形成的连接键（肽键）。然而蛋白酶并非动物的专利，科学家惊奇的发现，很多病毒也拥有蛋白酶。
然而病毒进入细胞后，已经接管了细胞的蛋白质合成工厂，它并不缺乏合成原料氨基酸，为何也需要蛋白酶？这或许是因为，对于病毒而言效率是攸关存亡的大计。对于必须多种蛋白彼此协同才能完成某项任务的情况，相关蛋白几乎同时合成，将毫无疑问的大幅度提高效率，然而要控制相关基因同时表达，比较麻烦，而如果将多种蛋白质的建构信息串联在一个基因之中，就是简单明了的一种控制方式。同时病毒使用蛋白酶，将翻译出的蛋白质在正确的位置上切断成数种蛋白。
黄豆的秘密
黄豆作为豆类植物的代表，其种子中富含蛋白质和油脂，一句话营养丰富。对以素食为主的东亚人群来说，黄豆是极好的食物。然而黄豆并不容易消化，对此我先民的智慧发挥到极致，给我们这些后代子孙，留下了一系列美味佳肴——豆制品，在中华食文化中占据了一席之地。可是为何黄豆难以消化？答案十分简单，正因为黄豆种子营养丰富，想吃它的动物可不少。在生存之战中，黄豆给动物们使用的刀，胰蛋白酶，制造了一把刀鞘。吃多了黄豆，又无法有效消化，你就会腹胀难受，下次自然敬而远之，至少嘴下留情。
事实上，胰蛋白酶这把刀是如此锋利，动物们自身也对其畏惧三分。在我们的血液中，就存在抑制胰蛋白酶活性的物质，我们不妨将其视作刀鞘。因为胰腺合成的胰蛋白酶虽然主要在肠道中才开刃，然而总是难免会有一些酶不合时宜的泄漏到血液中，并获得活性，如果没有反制的措施，这把刀将对肺泡等器官组织造成严重伤害，导致肺气肿之类的大麻烦。动物利用刀鞘来保护自身免遭自己的刀伤害。而医生们同样也使用各种刀鞘来保护那些，体内制衡力量不足，或在其它疾病因素作用下，导致过量蛋白酶泄漏到血液中的病人。
研发HIV蛋白酶抑制剂
1988年欧文?西格尔证实，一种基因突变的HIV蛋白酶无法产生有功能的病毒后代。伴随着AZT逐渐失效的严峻考验，这项发现无疑给出了另一种潜在的解决方案，通过抑制HIV蛋白酶从而防止它产生有效的后代。但是要给刀制作合适的刀鞘，就得先知道刀的形状，并且这把刀鞘应该尽可能只适合于HIV的刀而不是我们自己的。刀的形状在1989年由麦纽尔?那维亚等解决，而科学家高兴的发现，HIV蛋白酶的功能是切断苯丙氨酸和脯氨酸之间的连接键，而哺乳动物的蛋白酶无此能力。要知道在生物世界乃至现实生活中，一个物体的形状常与其功能之间关系密切。这就意味着，HIV的刀与我们自己的刀形状有所不同，这正是它能切断苯丙氨酸和脯氨酸之间的连接键而我们不能的原因。针对这样的刀设计的鞘，将能够具有足够的特异性。至此研发HIV蛋白酶抑制剂的基本障碍得以解除。
然而寻找和制造合适的刀鞘并非易事，有些化合物在试管中颇具威力，然而实验证明它们无法适用于人体。直到1992年，研发HIV蛋白酶抑制剂的科学家考虑到HIV的刀需要天冬氨酸才有功能，而类似的刀还有胃蛋白酶和血管紧张肽原酶。而其中血管紧张肽原酶是切断血管紧张肽原的刀，其产物经后续变化后，是一种极强的刺激血压上升的肽。多年来，心血管领域的科学家一直试图通过抑制血管紧张肽原酶的活性来降低病人的血压，但他们研究的刀鞘虽然在试管中效果甚好，但一进入体内因肝脏的作用而迅速改变从而丧失了功能，从而难以在临床上应用。
真是它山之石可以攻玉，事实证明，这种不适合用来降低血压的化合物，只需适当改造就能成为一个适合HIV蛋白酶的刀鞘，而且有一定的耐受肝脏作用的能力，不致过于迅速的失去能力。就这样，到1995年12月时，第一种HIV蛋白酶抑制剂，Saquinavir，通过各项检测和临床实验，被美国食物药品管理局认可。循此思路，很快就有数种蛋白酶抑制剂相继问世。投入临床应用后，大卫?霍等发现把刀鞘配合其它药物一起使用，可以将病人血液中的病毒数量降低到无法利用现有仪器检测的程度，并且血液中T4细胞的数量也开始回升。Saquinavir等药物推出后，在美国因AIDS所引起的死亡数量已经大幅度降低，病人的生命得到极大的延长。毫无疑问，这极大的鼓舞了人们战胜AIDS的信心。
关爱和支持
让人颇感意外的是，蛋白酶抑制剂延长了病人的寿命的同时，却引发了一系列新问题。因为AIDS来势如此凶猛，人们并未认真考虑过长期治疗下的药物副作用（这到从另一个侧面反映出它是多么的成功）。但随之病人寿命的延长，药物副作用自然日益凸显，真正是应了那句“意料之外，情理之中”的老生常谈。目前已知的副作用主要包括，长期服药导致脂肪分布异常；胃肠道功能紊乱，引起恶心腹泻等；肾结石和精神、情志上的问题如抑郁、焦虑等。
麻烦的是，所有这些副作用都可能导致病人难以坚持服用药物，如果你知道按规定服用那些药物的烦琐程序的话，就能理解为何有些病人难以坚持下去，尤其在知道自己的病毒数量似乎已经消失以后。然而，我们不能忘记，这些药物仅仅是压制了病毒的繁殖，并没有真的将已侵入机体的病毒杀死或彻底驱除。一旦停止服药或不规律的服药，势必导致病毒迅速反扑，而HIV变异尤其迅速，如果不把具有轻微抵抗能力的病毒后代扼杀在细胞中，则病毒就获得了进行下一次突变的机会，数代积累后，抵抗能力就可能迅速增加，直接导致强耐药性病毒的出现。
这就是为什么即便有了如蛋白酶抑制剂那样的药物，艾滋病也不仅仅是病人和医生之间的事道理之一，我们应该建设一个更友好和谐的环境，支持那些不幸感染了HIV的人，坚持按时按量服用药物。减缓HIV突变的速度，在科学家研制出疫苗之前，不要让无药可用的历史重演。当然科学家并未懈怠，他们在继续研发更好的服用次数和剂量更少的药物，比如通过适当开发抑制肝脏的药物转化作用的药物，今天的治疗比过去更容易让病人长期坚持治疗程序。当然仅有科学家和医生是远远不够的，AIDS患者同样需要来自家庭、朋友和社会的关爱和支持，因为他们的坚持是保障我们自己远离HIV的基础，没有人是真正的孤岛。
新进展
无论我们怎么努力，HIV总会突变，我们只能尽力减缓它的耐药性发展的速度，却无法将其停顿。从第一个抗HIV蛋白酶的抑制剂广泛使用以来，已经11个年头了，今天病毒的耐药性已经开始显现，它警告我们再辟蹊径的时候已经到来。而今年7月的一个新闻称，科学家找到了一种给刀下的“鱼肉”加防护盾的化合物。
该化合物最初发现自桦树皮，因其呈酸性自然被称为桦木酸。它本身仅有极其微弱的抗HIV的能力，但将它进一步分解后，其产物中的一种经适当化学修饰后，其抗HIV的能力得到大幅度提高。发现此药物的波士顿生物医药公司其后被Panacos公司兼并，这是家位于美国马萨诸塞州的生物制药小公司，致力于寻找全新的抑制HIV的药物。而来自桦树酸的衍生物吸引了他们的兴趣，Panacos公司将此化合物编号为PA-457，并与专门研究HIV生活周期的弗里德研究小组合作以探明PA-457的作用机制。
其间历经约六年的时间，他们终于确定PA-457是一面盾牌，而不是另一种蛋白酶抑制剂，这真是一个振奋人心的消息。更幸运的是生产该药物勿需使用珍稀植物，因为桦木酸可从常见的悬铃木和白桦树中得到。所谓天道酬勤，似乎“运气”站在我们这边，那就让我们一起努力，为最终的艾滋病疫苗的成功研发，尽力争取更多的时间吧。
（本文转载自健康中国人网）
